Projets

L’établissement et le maintien d’un potentiel électrique de membrane négatif sont essentiels au bon fonctionnement de la plupart des cellules et en particulier des cellules excitables. Les canaux potassiques de la famille K2P (two-pore domain potassium channels) jouent un rôle prépondérant dans ce processus. Ces canaux décrits pour la première fois en 1995 sont largement conservés au cours de l’évolution. Ils sont exprimés dans de nombreux types cellulaires et ont été impliqués dans des fonctions physiologiques diverses, tel que la régulation de l’activité neuronale, respiratoire et cardiaque, ou le contrôle de la prolifération cellulaire et de la sécrétion hormonale. Les canaux K2P sont des cibles principales des anesthésiques généraux. L’activation des K2Ps explique en grande partie l’effet immobilisant et sédatif de certains anesthésiques. Des mutations de canaux K2P chez l’homme conduisent à des pathologies cardiaques (Friedrich, 2014), et au syndrome de Birk Barel, une maladie génétique rare caractérisée par un retard mental, une hypotonie et des déformations caractéristiques de la face (Barel, 2008).

Malgré la diversité des processus physiologiques, pathologiques et développementaux impliquant les K2Ps, les gènes et les mécanismes cellulaires qui contrôlent la biologie cellulaire et l’activité de ces canaux sont encore mal connus. Notre équipe utilise une approche génétique chez le nématode modèle Caenorhabditis elegans afin d’identifier de nouveaux facteurs et les mécanismes cellulaires qui contrôlent le nombre, l’activité et la distribution subcellulaire des canaux potassiques à deux domaines P. Nous employons toute la gamme des techniques disponibles chez C. elegans, tel que la génétique, l’imagerie in vivo, l’électrophysiologie, ou les technologies les plus récentes permettant la modification ciblée et le séquençage complet des génomes. Ces études permettront d’identifier de nouvelles voies de régulation des K2Ps et de mieux appréhender les mécanismes qui régulent l’activité de ces canaux dans d’autres organismes.

Molecular, cellular, and clinical investigation of the autism, epilepsy, and neurodevelopmental disorder gene Neurobeachin/NBEA

ANR NBElegAns 2020-2024

Neurobeachin is a brain-specific protein required for vesicular trafficking, synaptic structure, and synaptic targeting of neurotransmitter receptors. Neurobeachin mutations have very recently been identified as a genetic cause of autism, neurodevelopmental delay and early generalized epilepsy (Mulhern et al., 2018). During a genetic screen in C. elegans, we have discovered that Neurobeachin can also regulate potassium channel trafficking. Interestingly, these channels play a central role in controlling neuronal excitability. In this project, we propose to combine clinical and fundamental research approaches to better understand the pathophysiology of this new neurological disease, identify cellular processes regulated by Neurobeachin, and find new molecular partners that could serve as potential therapeutic targets in the future.

This project will be a collaborative venture between our team, Tristan T. Sands and Natalie Lippa (Columbia University, New York), Sarah Weckhuysen (VIB & University of Antwerp), Qiang Liu (Bargmann Lab, Rockefeller University, New York), and Maëlle Jospin (Bessereau Lab, Institut NeuroMyoGène, Lyon).

If you are interested in joining the project as a Post-doctoral fellow, Masters, or PhD Student, don’t hesitate to contact us!

Sélection de publications

Liste complète de publications  

• A single-nucleotide change underlies the genetic assimilation of a plastic trait.
  Vigne P, Gimond C, Ferrari C, Vielle A, Hallin J, Pino-Querido A, El Mouridi S, Mignerot L, Frøkjær-Jensen C, Boulin T, Teotónio H, Braendle C. Science Advances (2021).
• Mutation of a single residue promotes gating of vertebrate and invertebrate two-pore domain potassium channels.
  Ben Soussia I, El Mouridi S, Kang D, Leclercq-Blondel A, Khoubza L, Tardy P, Zariohi N, Gendrel M, Lesage F, Kim EJ, Bichet D, Andrini O, Boulin T. Nature Communications (2019) Feb 15;10(1):787.
• CRELD1 is an evolutionarily-conserved maturational enhancer of ionotropic acetylcholine receptors.
  D’Alessandro M, Richard M, Stigloher C, Gache V, Boulin T, Richmond JE, Bessereau JL. Elife (2018) Nov 7;7. pii: e39649.
• Reliable CRISPR/Cas9 Genome Engineering in Caenorhabditis elegans Using a Single Efficient sgRNA and an Easily Recognizable Phenotype.
  El Mouridi S, Lecroisey C, Tardy P, Mercier M, Leclercq-Blondel A, Zariohi N, Boulin T. G3 (Bethesda) (2017) May 5;7(5):1429-1437.
• Microtubule severing by the katanin complex is activated by PPFR-1-dependent MEI-1 dephosphorylation.
  Gomes JE, Tavernier N, Richaudeau B, Formstecher E, Boulin T, Mains PE, Dumont J, Pintard L. Journal of Cell Biology (2013) Aug 5;202(3):431-9.
• Biosynthesis of ionotropic acetylcholine receptors requires the evolutionarily conserved ER membrane complex.
  Richard M, Boulin T, Robert VJ, Richmond JE, Bessereau JL. PNAS (2013) Mar ;110(11):E1055-63.
• Positive modulation of a Cys-loop acetylcholine receptor by an auxiliary transmembrane subunit.
  Boulin T, Rapti G, Briseño-Roa L, Stigloher C, Richmond JE, Paoletti P, Bessereau JL. Nature Neuroscience (2012) Oct ;15(10):1374-81.
• Functional reconstitution of Haemonchus contortus acetylcholine receptors in Xenopus oocytes provides mechanistic insights into levamisole resistance.
  Boulin T*, Fauvin A*, Charvet C, Cortet J, Cabaret J, Bessereau JL, Neveu C. British Journal of Pharmacology (2011) Nov ;164(5):1421-32.
• A neuronal acetylcholine receptor regulates the balance of muscle excitation and inhibition in Caenorhabditis elegans.
  Jospin M, Qi YB, Stawicki TM, Boulin T, Schuske KR, Horvitz HR, Bessereau JL, Jorgensen EM, Jin Y. PLoS Biology (2009) Dec ;7(12):e1000265.

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We are always looking for highly motivated Post-docs, Masters and PhD students to participate in our ERC Starting Grant-funded projects.
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Informations générales

Pour plus d’informations, rendez vous sur www.excitingworms.eu.

Financements

• Agence Nationale de la Recherche 2020-2024 – « Molecular, cellular, and clinical investigation of the autism, epilepsy, and neurodevelopmental disorder gene Neurobeachin/NBEA »
• AFM Téléthon 2016-2021 – Alliance MyoNeurALP
• Fondation Maladies Rares 2019-2020 – « Modeling disease-causing mutations of Neurobeachin/NBEA in the nematode Caenorhabditis elegans »

Prix

21st International C. elegans conference.
Posters, check! Talk, check! 30 wrmScarlet vectors gone in 3 min, check! 70+ requests to be sent out in the coming days, pending…
And to top it off, Sonia wins the Dr. Matthew J. Buechner Tie Award for service to the community!

July 6, 2017

« Genes to Genomes » announces #Worm17 GSA Poster Award Winners