• Jérôme HONNORAT
  PU-PH UCBL
• Lucie Aliouane
  CR UCBL
• Jean-Christophe ANTOINE
  PU-PH UJM
  
• Sarah BENKEDER
  DOCTORANTE INSERM
• Roger BESANCON
  MCU UCBL
• Nadia BOUTAHAR
  MCU-PH UJM
  
• Pauline BOUVET
  DOCTORANTE UCBL
• Jean-Philippe CAMDESSANCHE
  PU-PH UJM
  
• Naura CHOUNLAMOUNTRI
  AI INSERM
• Sterenn CLOSS
  AI INSERM
• Kassandre COMBET
  DOCTORANTE INSERM
• Priscille DE GEA
  DOCTORANTE UCBL
• Virginie DESESTRET
  MCU-PH UCBL
• Le Duy DO
  CR HCL
• Fabrice FAURE
  IE UCBL
• Elodie FELS
  DOCTORANTE UCBL
• Bastien JOUBERT
  PH HCL
• Céline MALLEVAL
  IE INSERM
• Claire MEISSIREL CV
  CR INSERM
• Christian MORITZ
  Post-Doc UJM
  
• Sergio MUNIZ CASTRILLO
  Post-Doc HCL
• Yara NASSER
  DOCTORANTE UJM
• Nelly NORAZ-BUET
  CR INSERM
• Olivier PASCUAL CV
  CR INSERM
• Célia PAUME
  AI INSERM
• Véronique PELLIER-MONNIN
  MCU UCBL
• Anne-Laurie PINTO
  IE INSERM
  
• Mélisse ROBERT
  DOCTORANTE UCBL
• Véronique ROGEMOND
  IR HCL
• Yannick THOLANCE
  MCU-PH UJM
• Clémentine VINCENT
  POST-DOC INSERM
• Alberto VOGRIG
  IR INSERM
• Valentin WUCHER
  POST-DOC UCBL

PROJETS

L’objectif de notre recherche est de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les dysfonctionnements neuronaux et synaptiques des maladies neuropsychiatriques. Nous nous intéressons en particulier à deux groupes de maladies rares, les encéphalites auto-immunes (EA) et les syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP). Ces maladies neuropsychiatriques sont associées à des autoanticorps présents dans le sérum et le LCR de patients, qui ciblent des protéines neuronales impliquées dans la transmission synaptique (ie, NMDAR, AMPAR, GABABR), l’organisation des synapses (LGI1, CASPR2), ou la modulation de la signalisation (DPPX, CRMP). Chacun de ces autoanticorps est associé à un syndrome clinique qui ressemble à ce qui est observé lorsque ces mêmes protéines sont perturbées par des moyens pharmacologiques ou génétiques. Ces autoanticorps ont un impact sur la structure et la fonction des antigènes qu’ils ciblent. Notre stratégie est d’intégrer la recherche fondamentale et la recherche clinique pour étudier le mode d’action des autoanticorps et leurs effets sur les fonctions synaptiques et neuronales et les processus neuro-inflammatoires associés. Nous étudions les fonctions synaptiques dans un contexte physiologique et pathologique, en utilisant les autoanticorps de patient comme outils de recherche. Nous nous concentrons en particulier sur les récepteurs NMDA et certains de leurs partenaires, comme VEGFR2, et sur les protéines impliquées dans l’excitabilité neuronale, comme LGI1 ou CASPR2. Nous disposons de modèles animaux avec injection d’autoanticorps par pompe osmotique, et de modèles in vitro de cultures primaires de neurones et de tranches organotypiques de cerveau. L’utilisation ces différents modèles nous permet d’étudier l’effet de la réponse inflammatoire sur les neurones et les cellules gliales, le transport de glutamate, et la modulation de la neurotransmission.

Notre collection biologique de sérum et de LCR de patients atteints de SNP et d’EA, nous permet de détecter des autoanticorps ciblant des protéines ou des récepteurs neuronaux inconnus. Une approche translationnelle est alors utilisée pour identifier les protéines ciblées et comprendre leurs rôles. Ces nouvelles cibles peuvent également servir de biomarqueurs de la maladie et contribuer au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Ces travaux devraient conduire à une meilleure compréhension des maladies neuropsychiatriques associées aux autoanticorps, mais également des pathologies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.

Le projet BETPSY coordonné par le Pr Honnorat, a reçu un financement « programme d’Investissement d’avenir (PIA) » de 7.3 millions d’euros. Il est basé sur la collaboration de 5 équipes de recherche académique (UCBL, HCL, ICM, CLB et INSERM), et d’un partenaire industriel (Euroimmun), spécialisé dans le développement et la commercialisation de kits de détection d’autoanticorps.

Le projet BETPSY a pour objectif, de mieux caractériser les EA et SNP afin d’améliorer la prise en charges et le traitement des patients atteints de ces maladies, grâce à l’identification de nouveaux biomarqueurs, à la compréhension des mécanismes impliqués dans ces maladies auto-immunes et au développement de modèles animaux :  https://www.rhu-betpsy.fr/ .

SÉLECTION DE PUBLICATIONS

• Goudot M., Frismand S., Hopes L., Verger A., Joubert B., Honnorat J., Tyvaert L. (2021). Recurrent seizures of autoimmune origin: emerging phenotypes. J Neurol, 268(8):3000-3010.
• Hubert V., Hristovska I., Karpati S., Benkeder S., Dey A., Dumot C., Amaz C., Chounlamountri N., Watrin C., Comte J.C., Chauveau F., Brun E., Marche P., Lerouge F., Parola S., Berthezène Y., Vorup-Jensen T., Pascual O., Wiart M. (2021). Multimodal Imaging with NanoGd Reveals Spatiotemporal Features of Neuroinflammation after Experimental Stroke. Adv Sci (Weinh), e2101433.
• Martin L., Bouvet P., Chounlamountri N., Watrin C., Besançon R., Pinatel D., Meyronet D., Honnorat J., Buisson A., Salin P.A., Meissirel C. (2021). Multimodal Imaging with NanoGd Reveals Spatiotemporal Features of Neuroinflammation after Experimental Stroke. Cell Rep, 35(6):109121.
• Muñiz-Castrillo S., Hedou J.J., Ambati A., Jones D., Vogrig A., Pinto A.L., Benaiteau M., de Broucker T., Fechtenbaum L., Labauge P., Murnane M., Nocon C., Taifas I., Vialatte de Pémille C., Psimaras D., Joubert B., Dubois V., Wucher V., Desestret V., Mignot E., Honnorat J. (2021). Multimodal Imaging with NanoGd Reveals Spatiotemporal Features of Neuroinflammation after Experimental Stroke. Brain, Apr 12:awab153.
• Takata-Tsuji F., Chounlamountri N., Do LD., Philippot C., Novion Ducassou J., Couté Y., Ben Achour S., Honnorat J., Place C., Pascual O. (2021). Microglia modulate gliotransmission through the regulation of VAMP2 proteins in astrocytes. Glia, 69(1):61-72.
• Saint-Martin M., Pieters A., Déchelotte B., Malleval C., Pinatel D., Pascual O., Karagogeos D., Honnorat J., Pellier-Monnin V., Noraz N. (2019). Impact of anti-CASPR2 autoantibodies from patients with autoimmune encephalitis on CASPR2/TAG-1 interaction and Kv1 expression. Journal of Autoimmunity.103:102284.
• Chefdeville A., Treilleux I., Mayeur M.E., Couillault C., Picard G., Bost C., Mokhtari K., Vasiljevic A., Meyronet D., Rogemond V., Psimaras D., Dubois B., Honnorat J., Desestret V. (2019). Immunopathological characterization of ovarian teratomas associated with anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. Acta Neuropathol Commun, 7(1):38.
• Moritz C. P., Tholance Y., Rosier C., Reynaud-Federspiel E., Svahn J., Camdessanché J.-P. and Antoine J.-C. (2019a). Completing the Immunological Fingerprint by Refractory Proteins: Autoantibody Screening via an Improved Immunoblotting Technique. Clinical Applications: e1800157.
• Saint-Martin M., Liang W., Zhang J., Xu F., Noraz N., Liu J., Honnorat J. and Liu H. (2019). Structural mapping of hot spots within human CASPR2 discoidin domain for autoantibody recognition. Journal of Autoimmunity, 96: 168-177.
• Naudet N., Moutal A., Vu H. N., Chounlamountri N., Watrin C., Cavagna S., Malleval C., Benetollo C., Bardel C., Dronne M.-A., Honnorat J., Meissirel C. and Besançon R. (2018). Transcriptional regulation of CRMP5 controls neurite outgrowth through Sox5. Cellular and molecular life sciences: CMLS, 75(1): 67-79.
• Small M., Treilleux I., Couillault C., Pissaloux D., Picard G., Paindavoine S., Attignon V., Wang Q., Rogemond V., Lay S., Ray-Coquard I., Pfisterer J., Joly F., Du Bois A., Psimaras D., Bendriss-Vermare N., Caux C., Dubois B., Honnorat J. and Desestret V. (2018). Genetic alterations and tumor immune attack in Yo paraneoplastic cerebellar degeneration. Acta Neuropathologica, 135(4): 569-579.
• Vialatte de Pémille C., Berzero G., Small M., Psimaras D., Giry M., Daniau M., Sanson M., Delattre J.-Y., Honnorat J., Desestret V. and Alentorn A. (2018). Transcriptomic immune profiling of ovarian cancers in paraneoplastic cerebellar degeneration associated with anti-Yo antibodies. British Journal of Cancer, 119(1): 105-113.
• Do L. D., Gupton S. L., Tanji K., Joubert B., Brugière S., Couté Y., Quadrio I., Rogemond V., Fabien N., Desestret V. and Honnorat J. (2018). TRIM9 and TRIM67 Are New Targets in Paraneoplastic Cerebellar Degeneration. Cerebellum, 18(2):245-254.
• Do L.-D., Chanson E., Desestret V., Joubert B., Ducray F., Brugière S., Couté Y., Formaglio M., Rogemond V., Thomas-Antérion C., Borrega L., Laurens B., Tison F., Curot J., De Brouker T., Lebrun-Frenay C., Delattre J.-Y., Antoine J.-C. and Honnorat J. (2017). Characteristics in limbic encephalitis with anti-adenylate kinase 5 autoantibodies. Neurology, 88(6): 514-524.
• Jézéquel J., Johansson E. M., Dupuis J. P., Rogemond V., Gréa H., Kellermayer B., Hamdani N., Le Guen E., Rabu C., Lepleux M., Spatola M., Mathias E., Bouchet D., Ramsey A. J., Yolken R. H., Tamouza R., Dalmau J., Honnorat J., Leboyer M. and Groc L. (2017a). Dynamic disorganization of synaptic NMDA receptors triggered by autoantibodies from psychotic patients. Nature Communications, 8(1): 1791.
• Joubert B., Gobert F., Thomas L., Saint-Martin M., Desestret V., Convers P., Rogemond V., Picard G., Ducray F., Psimaras D., Antoine J.-C., Delattre J.-Y. and Honnorat J. (2017b). Autoimmune episodic ataxia in patients with anti-CASPR2 antibody-associated encephalitis. Neurology(R) Neuroimmunology & Neuroinflammation, 4(4): e371.
• Jézéquel J., Rogemond V., Pollak T., Lepleux M., Jacobson L., Gréa H., Iyegbe C., Kahn R., McGuire P., Vincent A., Honnorat J., Leboyer M. and Groc L. (2017b). Cell- and Single Molecule-Based Methods to Detect Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Autoantibodies in Patients With First-Episode Psychosis From the OPTiMiSE Project. Biological Psychiatry, 82(10): 766-772.
• Noraz N., Jaaoini I., Charoy C., Watrin C., Chounlamountri N., Benon A., Malleval C., Boudin H., Honnorat J., Castellani V. and Pellier-Monnin V. (2016). Syk kinases are required for spinal commissural axon repulsion at the midline via the ephrin/Eph pathway. Development (Cambridge, England), 143(12): 2183-2193.
• Joubert B., Saint-Martin M., Noraz N., Picard G., Rogemond V., Ducray F., Desestret V., Psimaras D., Delattre J.-Y., Antoine J.-C. and Honnorat J. (2016a). Characterization of a Subtype of Autoimmune Encephalitis With Anti-Contactin-Associated Protein-like 2 Antibodies in the Cerebrospinal Fluid, Prominent Limbic Symptoms, and Seizures. JAMA neurology, 73(9): 1115-1124.
• De Rossi P., Harde E., Dupuis J. P., Martin L., Chounlamountri N., Bardin M., Watrin C., Benetollo C., Pernet-Gallay K., Luhmann H. J., Honnorat J., Malleret G., Groc L., Acker-Palmer A., Salin P. A. and Meissirel C. (2016b). A critical role for VEGF and VEGFR2 in NMDA receptor synaptic function and fear-related behavior. Molecular Psychiatry, 21(12): 1768-1780.
• Navarro V., Kas A., Apartis E., Chami L., Rogemond V., Levy P., Psimaras D., Habert M.-O., Baulac M., Delattre J.-Y., Honnorat J. and collaborators. (2016). Motor cortex and hippocampus are the two main cortical targets in LGI1-antibody encephalitis. Brain: A Journal of Neurology, 139(Pt 4): 1079-1093.

FINANCEMENTS

• Ministry of Health: Reference center on rare diseases. Autoimmune encephalitis and paraneoplastic neurological syndromes.
• Inca: Protéines de guidage axonal et tumeurs neuroendocrines gastro-entero-pancréatiques: rôle dans la progression tumorale
• ANR: Identification de biomarqueurs diagnostiques, physiopathologiques, pronostiques et de progression des troubles
• ANR-PRTS: MECANO : Mechanisms of autoimmune encephalitis
• FRC: Mechanisms of autoimmune abnormal behaviour