Institut NeuroMyoGène
    CNRS UMR 5310 - INSERM U1217
    Université de Lyon
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SYNAPTOPATHIES ET AUTOANTICORPS (SYNATAC)

Notre objectif est de mieux comprendre les dysfonctions synaptiques au cours des maladies neuro-dégénératives en général avec un accent particulier pour celles induites par des autoanticorps.

Encéphalites auto-immunesRécepteurs NMDA VEGF Syndrome neurologique paranéoplasique Cellules gliales Protéines synaptiques
L’ÉQUIPE
  • Jérôme HONNORAT
    PU-PH UCBL
  • Lucie Aliouane
    CR UCBL
  • Jean-Christophe ANTOINE
    PU-PH UJM
  • Roger BESANCON
    MCU UCBL
  • Nadia BOUTAHAR
    MCU-PH UJM
  • Pauline BOUVET
    DOCTORANTE UCBL
  • Jean-Philippe CAMDESSANCHE
    PU-PH UJM
  • Naura CHOUNLAMOUNTRI
    AI INSERM
  • Sterenn CLOSS
    AI INSERM
  • Kassandre COMBET
    DOCTORANTE INSERM
  • Virginie DESESTRET
    MCU-PH UCBL
  • Le Duy DO
    CR HCL
  • Fabrice FAURE
    IE UCBL
  • Elodie FELS
    DOCTORANTE UCBL
  • Sonia GALLEGO
    TECH
  • Ines HRISTOVSKA
    POST-DOC INSERM
  • Bastien JOUBERT
    PH HCL
  • Céline MALLEVAL
    IE INSERM
  • Claire MEISSIREL  CV
    CR INSERM
  • Christian MORITZ
    Post-Doc UJM
  • Sergio MUNIZ CASTRILLO
    Post-Doc HCL
  • Yara NASSER
    DOCTORANTE UJM
  • Nelly NORAZ-BUET
    CR INSERM
  • Olivier PASCUAL CV
    CR INSERM
  • Célia PAUME
    AI INSERM
  • Véronique PELLIER-MONNIN
    MCU UCBL
  • Delphine PINATEL
    Post-Doc CNRS
  • Anne-Laurie PINTO
    IE INSERM
  • Mélisse ROBERT
    DOCTORANTE UCBL
  • Véronique ROGEMOND
    IR  HCL
  • Yannick THOLANCE
    MCU-PH UJM
  • Alberto VOGRIG
    Post-Doc INSERM
  • Estelle WAYERE
    TECH INSERM

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PROJETS

L’objectif de notre recherche est de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les dysfonctionnements neuronaux et synaptiques des maladies neuropsychiatriques. Nous nous intéressons en particulier à deux groupes de maladies rares, les encéphalites auto-immunes (EA) et les syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP). Ces maladies neuropsychiatriques sont associées à des autoanticorps présents dans le sérum et le LCR de patients, qui ciblent des protéines neuronales impliquées dans la transmission synaptique (ie, NMDAR, AMPAR, GABABR), l’organisation des synapses (LGI1, CASPR2), ou la modulation de la signalisation (DPPX, CRMP). Chacun de ces autoanticorps est associé à un syndrome clinique qui ressemble à ce qui est observé lorsque ces mêmes protéines sont perturbées par des moyens pharmacologiques ou génétiques. Ces autoanticorps ont un impact sur la structure et la fonction des antigènes qu’ils ciblent. Notre stratégie est d’intégrer la recherche fondamentale et la recherche clinique pour étudier le mode d’action des autoanticorps et leurs effets sur les fonctions synaptiques et neuronales et les processus neuro-inflammatoires associés. Nous étudions les fonctions synaptiques dans un contexte physiologique et pathologique, en utilisant les autoanticorps de patient comme outils de recherche. Nous nous concentrons en particulier sur les récepteurs NMDA et certains de leurs partenaires, comme VEGFR2, et sur les protéines impliquées dans l’excitabilité neuronale, comme LGI1 ou CASPR2. Nous disposons de modèles animaux avec injection d’autoanticorps par pompe osmotique, et de modèles in vitro de cultures primaires de neurones et de tranches organotypiques de cerveau. L’utilisation ces différents modèles nous permet d’étudier l’effet de la réponse inflammatoire sur les neurones et les cellules gliales, le transport de glutamate, et la modulation de la neurotransmission.

Notre collection biologique de sérum et de LCR de patients atteints de SNP et d’EA, nous permet de détecter des autoanticorps ciblant des protéines ou des récepteurs neuronaux inconnus. Une approche translationnelle est alors utilisée pour identifier les protéines ciblées et comprendre leurs rôles. Ces nouvelles cibles peuvent également servir de biomarqueurs de la maladie et contribuer au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Ces travaux devraient conduire à une meilleure compréhension des maladies neuropsychiatriques associées aux autoanticorps, mais également des pathologies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.

 

Le projet BETPSY coordonné par le Pr Honnorat, a reçu un financement « programme d’Investissement d’avenir (PIA) » de 7.3 millions d’euros. Il est basé sur la collaboration de 5 équipes de recherche académique (UCBL, HCL, ICM, CLB et INSERM), et d’un partenaire industriel (Euroimmun), spécialisé dans le développement et la commercialisation de kits de détection d’autoanticorps.

Le projet BETPSY a pour objectif, de mieux caractériser les EA et SNP afin d’améliorer la prise en charges et le traitement des patients atteints de ces maladies, grâce à l’identification de nouveaux biomarqueurs, à la compréhension des mécanismes impliqués dans ces maladies auto-immunes et au développement de modèles animaux :  https://www.rhu-betpsy.fr/ .


SÉLECTION DE PUBLICATIONS
  • Takata-Tsuji F., Chounlamountri N., Do LD., Philippot C., Novion Ducassou J., Couté Y., Ben Achour S., Honnorat J., Place C., Pascual O. (2020). Microglia modulate gliotransmission through the regulation of VAMP2 proteins in astrocytes. Glia. doi: 10.1002/glia.23884. Online ahead of print.
  • Saint-Martin M., Pieters A., Déchelotte B., Malleval C., Pinatel D., Pascual O., Karagogeos D., Honnorat J., Pellier-Monnin V., Noraz N. (2019). Impact of anti-CASPR2 autoantibodies from patients with autoimmune encephalitis on CASPR2/TAG-1 interaction and Kv1 expression. Journal of Autoimmunity.103:102284.
  • Chefdeville A., Treilleux I., Mayeur M.E., Couillault C., Picard G., Bost C., Mokhtari K., Vasiljevic A., Meyronet D., Rogemond V., Psimaras D., Dubois B., Honnorat J., Desestret V. (2019). Immunopathological characterization of ovarian teratomas associated with anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. Acta Neuropathol Commun, 7(1):38.
  • Moritz C. P., Tholance Y., Rosier C., Reynaud-Federspiel E., Svahn J., Camdessanché J.-P. and Antoine J.-C. (2019a). Completing the Immunological Fingerprint by Refractory Proteins: Autoantibody Screening via an Improved Immunoblotting Technique. Clinical Applications: e1800157.
  • Saint-Martin M., Liang W., Zhang J., Xu F., Noraz N., Liu J., Honnorat J. and Liu H. (2019). Structural mapping of hot spots within human CASPR2 discoidin domain for autoantibody recognition. Journal of Autoimmunity, 96: 168-177.
  • Naudet N., Moutal A., Vu H. N., Chounlamountri N., Watrin C., Cavagna S., Malleval C., Benetollo C., Bardel C., Dronne M.-A., Honnorat J., Meissirel C. and Besançon R. (2018). Transcriptional regulation of CRMP5 controls neurite outgrowth through Sox5. Cellular and molecular life sciences: CMLS, 75(1): 67-79.
  • Small M., Treilleux I., Couillault C., Pissaloux D., Picard G., Paindavoine S., Attignon V., Wang Q., Rogemond V., Lay S., Ray-Coquard I., Pfisterer J., Joly F., Du Bois A., Psimaras D., Bendriss-Vermare N., Caux C., Dubois B., Honnorat J. and Desestret V. (2018). Genetic alterations and tumor immune attack in Yo paraneoplastic cerebellar degeneration. Acta Neuropathologica, 135(4): 569-579.
  • Vialatte de Pémille C., Berzero G., Small M., Psimaras D., Giry M., Daniau M., Sanson M., Delattre J.-Y., Honnorat J., Desestret V. and Alentorn A. (2018). Transcriptomic immune profiling of ovarian cancers in paraneoplastic cerebellar degeneration associated with anti-Yo antibodies. British Journal of Cancer, 119(1): 105-113.
  • Do L. D., Gupton S. L., Tanji K., Joubert B., Brugière S., Couté Y., Quadrio I., Rogemond V., Fabien N., Desestret V. and Honnorat J. (2018). TRIM9 and TRIM67 Are New Targets in Paraneoplastic Cerebellar Degeneration. Cerebellum, 18(2):245-254.
  • Do L.-D., Chanson E., Desestret V., Joubert B., Ducray F., Brugière S., Couté Y., Formaglio M., Rogemond V., Thomas-Antérion C., Borrega L., Laurens B., Tison F., Curot J., De Brouker T., Lebrun-Frenay C., Delattre J.-Y., Antoine J.-C. and Honnorat J. (2017). Characteristics in limbic encephalitis with anti-adenylate kinase 5 autoantibodies. Neurology, 88(6): 514-524.
  • Jézéquel J., Johansson E. M., Dupuis J. P., Rogemond V., Gréa H., Kellermayer B., Hamdani N., Le Guen E., Rabu C., Lepleux M., Spatola M., Mathias E., Bouchet D., Ramsey A. J., Yolken R. H., Tamouza R., Dalmau J., Honnorat J., Leboyer M. and Groc L. (2017a). Dynamic disorganization of synaptic NMDA receptors triggered by autoantibodies from psychotic patients. Nature Communications, 8(1): 1791.
  • Joubert B., Gobert F., Thomas L., Saint-Martin M., Desestret V., Convers P., Rogemond V., Picard G., Ducray F., Psimaras D., Antoine J.-C., Delattre J.-Y. and Honnorat J. (2017b). Autoimmune episodic ataxia in patients with anti-CASPR2 antibody-associated encephalitis. Neurology(R) Neuroimmunology & Neuroinflammation, 4(4): e371.
  • Jézéquel J., Rogemond V., Pollak T., Lepleux M., Jacobson L., Gréa H., Iyegbe C., Kahn R., McGuire P., Vincent A., Honnorat J., Leboyer M. and Groc L. (2017b). Cell- and Single Molecule-Based Methods to Detect Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Autoantibodies in Patients With First-Episode Psychosis From the OPTiMiSE Project. Biological Psychiatry, 82(10): 766-772.
  • Noraz N., Jaaoini I., Charoy C., Watrin C., Chounlamountri N., Benon A., Malleval C., Boudin H., Honnorat J., Castellani V. and Pellier-Monnin V. (2016). Syk kinases are required for spinal commissural axon repulsion at the midline via the ephrin/Eph pathway. Development (Cambridge, England), 143(12): 2183-2193.
  • Joubert B., Saint-Martin M., Noraz N., Picard G., Rogemond V., Ducray F., Desestret V., Psimaras D., Delattre J.-Y., Antoine J.-C. and Honnorat J. (2016a). Characterization of a Subtype of Autoimmune Encephalitis With Anti-Contactin-Associated Protein-like 2 Antibodies in the Cerebrospinal Fluid, Prominent Limbic Symptoms, and Seizures. JAMA neurology, 73(9): 1115-1124.
  • De Rossi P., Harde E., Dupuis J. P., Martin L., Chounlamountri N., Bardin M., Watrin C., Benetollo C., Pernet-Gallay K., Luhmann H. J., Honnorat J., Malleret G., Groc L., Acker-Palmer A., Salin P. A. and Meissirel C. (2016b). A critical role for VEGF and VEGFR2 in NMDA receptor synaptic function and fear-related behavior. Molecular Psychiatry, 21(12): 1768-1780.
  • Navarro V., Kas A., Apartis E., Chami L., Rogemond V., Levy P., Psimaras D., Habert M.-O., Baulac M., Delattre J.-Y., Honnorat J. and collaborators. (2016). Motor cortex and hippocampus are the two main cortical targets in LGI1-antibody encephalitis. Brain: A Journal of Neurology, 139(Pt 4): 1079-1093.

 


FINANCEMENTS
  • Ministry of Health: Reference center on rare diseases. Autoimmune encephalitis and paraneoplastic neurological syndromes.
  • Inca: Protéines de guidage axonal et tumeurs neuroendocrines gastro-entero-pancréatiques: rôle dans la progression tumorale
  • ANR: Identification de biomarqueurs diagnostiques, physiopathologiques, pronostiques et de progression des troubles
  • ANR-PRTS: MECANO : Mechanisms of autoimmune encephalitis
  • FRC: Mechanisms of autoimmune abnormal behaviour

        

Email

jerome.honnorat@chu-lyon.fr

Téléphone

+33 4 78 77 78 59

FAX

+33 4 78 01 00 95

Adresse

Institut NeuroMyoGène
UCBL – CNRS UMR 5310 – INSERM U1217
Faculté de Médecine et de Pharmacie – 3ème étage – Couloir AB
8 avenue Rockefeller
69008 Lyon
France


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