PROJETS

L’équipe développe 2 thèmes de recherche fondamentaux et 2 thèmes de recherche translationels :

• Régulation de l’expression des gènes musculaires par l’innervation motrice
• Signalisation PI3K/mTOR dans le muscle
• Mécanismes physiopathologiques des maladies neuromusculaires
• Identification de biomarqueurs pour les maladies neuromusculaires

PRINCIPALES RÉALISATIONS 2005-2015

RÉGULATION DE L’EXPRESSION DES GÈNES MUSCULAIRES PAR L’INNERVATION MOTRICE

• i) L’histone deacetylase 9 participe au couplage entre l’activité neuronale, l’acetylation de la chromatine et l’expression des gènes musculaires (Méjat et al., 2005).
• ii) La chromatine post synaptique est sous contrôle neural à la jonction neuromusculaire (Ravel Chapuis et al., 2007).
• iii) La répression de l’expression des gènes musculaires par l’activité électrique est médiée par le co-represseur transcriptionel CtBP (Thomas et al., 2015).
• iv) L’histone deacetylase HDAC6 est un nouvel atrogène et un effecteur aval des facteurs de transcription FoxO dans l’atrophie musculaire (Ratti et al., 2015).

RÔLE DE LA SIGNALISATION PI3K/mTOR DANS LE MUSCLE STRIÉ

• i) Etablissement de la carte d’interactome de la voie PI3K (Pilot-Storck et la., 2010).
• ii) La protéine CKIP-1 à domaine pleckstrine relie la signalisation PI3K à l’organisation du cytosquelette d’actine au cours de la différenciation musculaire (Baas et al., 2012).
• iii) Dans le muscle adulte, mTOR contrôle le métabolisme énergétique et l’expression de la dystrophine (Risson et al., 2009; Romanino et al., 2011).
• iv) Le récepteur d’autophagie NBR1 est régulé par GSK3 et dé-régulé dans les protéinopathies musculaires (Nicot et al., 2014).

RECHERCHE TRANSLATIONELLE

• i) Identification d’un nouveau gène responsable d’un syndrome myasthénique congénital (Huze et al., 2009).
• ii) Développement d’un test cellulaire pour la détection d’anticorps non conventionnels dans les myasthénies auto immunes (Devic et al., 2014).

SÉLECTION DE PUBLICATIONS

• Phosphorylated and aggregated TDP-43 with seeding properties are induced upon mutant Huntingtin (mHtt) polyglutamine expression in human cellular models.
  Coudert L, Nonaka T, Bernard E, Hasegawa M, Schaeffer L, Leblanc P Cell Mol Life Sci. (2019) doi: 10.1007/s00018-019-03059-8.
• Lack of muscle mTOR kinase activity causes early onset myopathy and compromises whole-body homeostasis.
  Zhang Q, Duplany A, Moncollin V, Mouradian S, Goillot E, Mazelin L, Gauthier K, Streichenberger N, Angleraux C, Chen J, Ding S, Schaeffer L, Gangloff YG. J Cachexia Sarcopenia Muscle (2019) 10:35-53. DOI: 10.1002/jcsm.12336.
• Isotopic Evidence for Disrupted Copper Metabolism in Amyotrophic Lateral Sclerosis.
  Sauzéat L, Bernard E, Perret-Liaudet A, Quadrio I, Vighetto A, Krolak-Salmon P, Broussolle E, Leblanc P, Balter V iScience (2018) 6:264-271. doi: 10.1016/j.isci.2018.07.023.
• Increased Serpina3n release into circulation during glucocorticoid-mediated muscle atrophy.
  Gueugneau M, d’Hose D, Barbé C, de Barsy M, Lause P, Maiter D, Bindels LB, Delzenne NM, Schaeffer L, Gangloff YG, Chambon C, Coudy-Gandilhon C, Béchet D, Thissen JP. J Cachexia Sarcopenia Muscle (2018) DOI: 10.1002/jcsm.12315.
• LSD1 Controls Timely MyoD Expression via MyoD Core Enhancer Transcription.
  Scionti I, Hayashi S, Mouradian S, Girard E, Esteves de Lima J, Morel V, Simonet T, Wurmser M, Maire P, Ancelin K, Metzger E, Schüle R, Goillot E, Relaix F, Schaeffer L. Cell Rep. (2017) 18(8):1996-2006.
• Cryptic amyloidogenic elements in mutant NEFH causing Charcot-Marie-Tooth 2 trigger aggresome formation and neuronal death.
  Jacquier A, Delorme C, Belotti E, Juntas-Morales R, Solé G, Dubourg O, Giroux M, Maurage CA, Castellani V, Rebelo A, Abrams A, Züchner S, Stojkovic T, Schaeffer L, Latour P. Acta Neuropathol Commun. (2017) 5(1):55..
• mTOR inactivation in myocardium from infant mice rapidly leads to dilated cardiomyopathy due to translation defects and p53/JNK-mediated apoptosis.
  Mazelin L, Panthu B, Nicot AS, Belotti E, Tintignac L, Teixeira G, Zhang Q, Risson V, Baas D, Delaune E, Derumeaux G, Taillandier D, Ohlmann T, Ovize M, Gangloff YG, Schaeffer L. J Mol Cell Cardiol. (2016) 97:213-25.
• Pak1 and CtBP1 regulate the coupling of neuronal activity to muscle chromatin and gene expression.
  Thomas J-L, Moncollin V, Ravel-Chapuis A, Valente C, Corda D, Méjat A and Schaeffer L. Mol.Cell.Biol. (2015) 35(24):4110-4120.
• Histone Deacetylase 6 Is a FoxO Transcription Factor-dependent Effector in Skeletal Muscle Atrophy.
  Ratti F., Ramond F, Moncollin V, Simonet T, Milan G, Méjat A, Thomas JL, Streichenberger N, Gilquin B, Matthias P, Khochbin S, Sandri M, Schaeffer L. J.Biol.Chem. (2015) 290(7):4215-24.
• Phosphorylation of NBR1 by GSK3 modulates protein aggregation.
  Nicot AS, Lo Verso F, Ratti F, Pilot-Storck F, Streichenberger N, Sandri M, Schaeffer L, Goillot E. Autophagy (2014) 10(6):1036-1053.
• Muscle inactivation of mTOR causes metabolic defects and dystrophin downregulation leading to a severe myopathy.
  Risson V, Mazelin L, Roceri M, Sanchez H, Moncollin V, Corneloup C, Richard-Bulteau H, Vignaud A, Baas D, Defour A, Freyssenet D, Tanti J-F, Le-Marchand-Brustel Y, Ferrier B, Duplany A, Romanino K, Bauché S, Hanta? D, Mueller M, Kozma SC, Thomas G, Rüegg MA, Ferry A, Pende M, Bigard X, Koulmann N, Schaeffer L, Gangloff YG. J.Cell.Biol. (2009) 187:859-874.
• Post synaptic chromatin is under neural control at the neuromuscular junction.
  Ravel Chapuis A, Vandromme M, Thomas JL and Schaeffer L. EMBO (2007) 26(4):1117-28.
• Histone Deacetylase 9 participates in the coupling of neuronal activity to muscle chromatin acetylation and gene expression.
  Méjat A, Ramond F, Bassel Duby R, Khochbin S, Olson EN, and Schaeffer L. Nature Neurosci (2005) 8(3):313-21.

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